INTRODUÇÃO
As plantas têm um imenso potencial para o tratamento de feridas, são =
utilizadas
há milênios por povos indígenas em muitos países. Os produtos à base de pla=
ntas
são considerados econômicos, acessíveis e seguros⁽¹⁾. Desde a <=
span
style=3D'color:black;background:white'>Declaração de Alma-Ata, em 1978, a <=
/span>Organização
Mundial da Saúde (OMS) tem
expressado a sua posição a respeito da necessidade de valorizar a utilizaçã=
o de
plantas medicinais no âmbito sanitário e na atenção básica à
saúde⁽²⁾.
A OMS reconhece a
fitoterapia como uma alternativa de tratamento viável com baixo custo e inc=
entiva
o levantamento, identificação, estímulo e orientação do uso das plantas
medicinais que possuem eficácia e segurança terapêutica
comprovada⁽³⁾. A P=
olítica
Nacional de Práticas Integrativas e Complementares e a Política Naci=
onal
de Plantas Medicinais e Fitoterápicos (PPNPMF) estabelece diretrizes para garantir o
acesso seguro e o uso racional das plantas medicinais e dos fitoterápicos no
Brasil⁽⁴⁾. Nos últimos anos os fitoterápicos ganharam esp=
aço
importante na reparação de tecidos, assim justificando o maior desdobramento
científico em investigar essas alternativas⁽⁵˒⁶̿=
8;.
As lesões tegumentares podem
apresentar etiologias distintas e características singulares. Após o dano o
organismo inicia o processo de cicatrização e reparo tecidual, através de um
processo complexo, composto por estágios interdependentes e simultâneos,
envolvendo fenômenos químicos, físicos e biológicos, em três etapas básicas
(inflamatória, proliferativa e remodelamento)(7,8). Condições lo=
cais
e sistêmicas influenciam o processo de reparo tecidual⁽⁹⁾=
. Assim,
a avaliação da lesão é primordial =
para a
o planejamento terapêutico⁽¹⁰⁾.
O Brasil (um terço da fl=
ora
mundial) apresenta uma rica biodiversidade, detêm uma vasta reserva de prod=
utos
naturais com potencial terapêutico. Dessa forma tem-se intensificado pesqui=
sas
sobre o uso desses fitoterápicos no processo de cicatrização de lesões cutâ=
neas⁽¹¹˒¹²⁾.
A fitoterapia ganha notoriedade ao explorar e valorizar recursos naturais do
próprio bioma brasileiro, além do menor custo final e potencial terapêutico
eficaz, aceitação cultural⁽¹³˒¹⁴⁾.
Estudos em animais e in vitro sugerem que o óleo extraído da semente =
da Pterodon pubescens, conhecida como
sucupira, sucupira-branca, faveiro, fava de sucupira, fava-de-santo-inácio e
sucupira-lisa, pode auxiliar na cicatrização de feridas devido a ação anti-=
inflamatória,
antiedematogênica e angiogênic=
a⁽¹⁵⁻¹⁸⁾.
Essa espécie encontra-se na região do Cerrado brasileiro, já sendo utilizada
para tratamento de algumas doenças inflamatórias, reumáticas, dores de garg=
anta
e problemas respiratórios⁽¹⁹⸴²⁰⁾. A atividade
anti-inflamatória é proveniente =
do
extrato hexânico, constituído na sua formulação e atua através da inibição =
da
liberação de prostaglandinas e outros mediadores envolvidos no sistema de
cininas e compostos terpênicos⁽²¹⁾. Há também relatos da ativid=
ade
analgésica e anti-inflamatória⁽²²⁾, atividade antinociceptiva&#=
8317;²³⸴²⁴⁾,
atividade antimicrobiana, larvicida e de inibição da enzima acetilcolineste=
rase⁽²⁵⁾.
Mediante tantas utilidades, desperta-se o interesse acerca da investi=
gação
sobre os efeitos da Pterodon pubesc=
ens no
processo cicatricial. Este estudo teve como objetivo buscar evidências na
literatura sobre os benefícios da sucupira branca na cicatrização de ferida=
s.
MÉTODOS
Trata-se de uma revisão
integrativa de literatura sobre uso da sucupira branca (Pterodon pubescens) no processo de
cicatrização de lesões cutâneas. Para
a elaboração da pergunta norteadora utilizou-se o acrôni=
mo: Paciente,
Intervenção, Comparação e Outcomes
(desfecho),seguindo as etapas de uma revisão
integrativa⁽²⁶⁾.
A
busca foi realizada em =
14 de maio
2019, nas bases de dados U.S. National Library of Medicine National
Institute of Health (Pubmed), =
Literatura
Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs) e Scientific
Electronic Library Online (Scielo), utilizando os MESH terms “Pterod=
on
pubescens” AND "P=
hytotherapy"
AND "Fatty Acids, Essential" AND "wound healing" OR
"granulation tissue" OR "granulation tissues" OR
"regeneration". A busca foi mediada pelos operadores booleanos AN=
D para
termos distintos e OR para termos similares.
A busca na literatura cinzenta foi feita através do Google Scholar,
utilizando os termos “Pterodon pubescens”, “angiogenic”, “wound heal=
ing”
e “cicatrização”.
Foram considerados os seguintes crit=
érios
de inclusão: os estudos desenvolvidos em animais, in vitro ou em human=
os,
sem limitação temporal de publicação, disponíveis em português, inglês e
espanhol, que contemplem a intervenção estudada (uso da fava de sucupira
branca) e o desfecho de interesse (a cicatrização de feridas). Foram excluí=
dos
os estudos não disponíveis integralmente, estudos secundários e aqueles que
não atenderam a pergunta de pesquisa.
Os estudos encontrados f=
oram
exportados para o gerenciador de referências endnote web®, feita a <=
span
lang=3DEN-US style=3D'mso-ansi-language:EN-US'>exclusão eletrônica e manual das referências
duplicadas. Na primeira fase (triagem), os estudos foram submetidos à leitura de título e resumo.=
Aqueles que atendiam os critérios de inc=
lusão
propostos, prosseguiram para a fase II. Estes foram submetidos a leitura
integral para extração de dados; através de instrumento desenvolvido pelos
próprios autores, foi coletado dos artigos incluídos nesta revisão as segui=
ntes
informações: identificação do artigo, ano de publicação, local de desenvolvimento do estudo, objetivo ede=
senho
do estudo, nível de evidência, caracterização da amostra e fase da cicatriz=
ação
estudada, resultados principais. Ambas as fases foram feitas por dois revisores independentes (F.S.S=
e
P.R.S. R).
Os estudos foram=
classificados
em níveis de evidência (NE): nível I – evidências procedentes de rev=
isão
sistemática ou metanálise de ensaios clínicos randomizados controlados
relevantes ou originados de diretrizes clínicas baseadas em revisões
sistemáticas de ensaios clínicos randomizados controlados; nível II –
evidências obtidas de pelo menos um ensaio clínico randomizado controlado b=
em
delineado; nível III – evidências obtidas de ensaios clínicos bem delineados
sem randomização; nível IV – evidências oriundas de estudos de coorte e de
caso-controle bem delineados; nível V – evidências originárias de revisão
sistemática de estudos descritivos e qualitativos; nível VI – evidências
procedentes de um único estudo descritivo ou qualitativo; nível VII –
evidências procedentes de opinião de autoridades e/ou relatório de comitês =
de
especialistas⁽²⁷⁾.
RESULTADOS
Foram identificados 135 artigos a partir da busca =
nas
bases citadas, não houve estudos duplicados. Os estudos foram submetidos a
triagem através da leitura de título e resumo. Nove estudos foram seleciona=
dos
para a leitura exploratória (leitura integral) e destes 06 foram selecionad=
os
para amostra final da revisão. Todos os estudos incluídos foram desenvolvid=
os
no Brasil, sendo 66,7% (n=3D4) na região sudoeste e 33,3% (n=3D2) na região=
centro
oeste, conforme figura 1. Os estudos foram publicados entre os anos de 2002=
a
2018, 66,7% (n=3D4) foram publicados na língua portuguesa e 33,3 % (n=3D2) =
na
língua inglesa.
A maioria dos estudos apresentavam um componente experimental (in vit=
ro
ou in vivo)⁽¹⁵⸴¹⁸⸴²⁸˒²⁹=
318;
e alguns estudos prosseguiram com ensaio clínico em animais (coelhos ou
camundongos)⁽¹⁵⁻¹⁷⸴²⁸⸴²⁹&=
#8318;.
Nos experimentos in=
vivo,
foram induzidos intencionalmente processos inflamatórios para avaliar o
comportamento da Pterodon
pubescens e examin=
ar
possíveis mecanismos anti-inflmatórios. Dentre as substâncias estimuladoras=
da
inflamação utilizadas estão a carragenina⁽¹⁵˒²⁸˒=
;²⁹⁾,
bradicinina⁽²⁸⁾, óleo de cróton⁽¹⁵˒²S=
12;⁾,
histamina⁽²⁸⁾ e PGE2⁽²⁹⁾. Houve também =
aindução
inflamatória mecânica por queimadura através deplaca quente/barra de ferro&=
#8317;¹⁶⸴²⁸⸴²⁹⁾.
Nesta revisão, os principais efeitos =
do uso
tópico do óleo essencial da Pterodo=
n pubescens
relatados consistem no aumento da quantidade de fibroblastos, na presença de
atividade anti-inflamatória, antiedematogênica e angiogênica. Os
estudos incluídos nessa revisão estão descritos na tabela 1.
Os efeitos cicatrizantes da =
Pterodon pubescens foram comparados a substâncias =
que já
possuem reconhecimento terapêutico convencional. As substâncias usadas como
controle foram: a sulfadiazina de prata a 1%⁽¹⁶⁾, o Biocu=
re®
(estimulador angiogênico)⁽¹⁸⁾, a dexametasona e a
indometacina (anti-inflamatórios e antiedematogênicos)⁽²⁸Ҟ=
8;²⁹⁾,
a ciproheptadina (anti-histamínico)⁽²⁸⁾ e o Dersani®̿=
7;¹⁷⁾.
A
atividade anti-inflamatória pode s=
er
explicada por ativos que consistem em sua fórmula, como a fração hexânica (=
composta
principalmente pelo ácido 6,7-dihydroxyvouacapan-17-oic, um diterpeno
vuacapeno), o qual contribui para o estímulo de fibroblastos⁽¹⁶=
⁾,
na redução do edema, além de possuir atividade anti-inflamatória⁽¹=
309;˒¹⁶⁾.
Outros componentes da família dos terpenos como o geranilgerananiol e o
farnesol também desempenharam redução da resposta edematosa e inflamatória,=
⁽¹⁵⁾
com decaimento da atividade das prostaglandinas⁽²¹⁾ e da
interleucina 8 (IL-8), também observada pelo α-humuleno em test=
e in
vitro⁽²⁹⁾.
O
α-humuleno tem função angiogênica, pois em altas concentrações
estimula o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), facilitando a migração e
proliferação celular, contribuindo para o fechamento de lesões⁽²̿=
3;⁾.
Os estudos incluídos na revisão av=
aliaram
o uso da Pterodon pubescens associada a outras estratégias terapêu=
ticas
cicatrizantes⁽¹⁷⁾. Na avaliação concom=
itante
da laserterapia com o óleo essencial de sucupira no tratamento de feridas de
ratos diabéticos, foi demonstrada um comportamento sinérgico. Segundo os
autores o extrato hexânico da Ptero=
don
pubescens auxiliou no mecanismo anti-inflamatório e angiogênico, enquan=
to a
laserterapia fomentou o processo de maturação do tecido com melhor distribu=
ição
e organização do colágeno⁽¹⁷⁾.
Outra
terapia associativa descrita nos estudos desta revisão, foi o uso do extrato
bruto da Pterodon pubescens jun=
tamente
com óleo essencial da Cordia verben=
acea
DC, administrados por via oral&=
#8317;²⁹⁾. Os autores constataram efeito
anti-inflamatório e antinociceptivo em doses mais baixas, quando comparados ao uso dos extratos brutos isolados,
não foi demonstrado efeitos colaterais⁽²⁹⁾.
Embora
a Pterodon pubescens tenha
apresentado atividade antinociceptiva e anti-inflamatória, vale ressaltar q=
ue dentre
os estudos incluídos, um estudo relatou efeito tóxico relacionado ao uso or=
al da
dose efetiva (300mg/kg) após 14 dias⁽²⁸⁾. Foi observado discreto dano renal, gastr=
ite e
edema da submucosa devido a diminuição de prostaglandinas (principalmente P=
G2 e
PGI2), hipoglicemia, diminuição de peso, degeneração celular e dano hepático
pela interferência na eliminação da bilirrubina, além da atividade antiproliferativa em cultu=
ra de
células tumorais, provavelmente relacionada a inibição de COX-2̿=
7;²⁸⁾.
Os estudos incluídos nesta r=
evisão
apontam que no óleo essencial, na sua fração bruta ou extratos isolados da =
sucupira,
há principios ativos capazes de auxiliar no processo cicatricial na classe =
dos
terpenos, como derivados
vouacapânicos, geranilgeraniol, com destaque para a fração hexânica e α-humuleno, gerando potencial terapêutico mais evidente nas fases
inflamatória e proliferativa da cicatrização(15-18,28,29). =
DISCUSSÃO
O uso de plantas medicin=
ais se
faz desde os primórdios da civilização como prática terapêutica empírica, p=
erdurando
até hoje principalmente pela população indígena e em regiões do interior=
317;³⁰⁾.
Presume-se que as vantagens da fitoterapia sejam derivadas de intera=
ções
sinérgicas que intensificam os seus efeitos farmacológicos, com possível
redução de seus efeitos colaterais⁽³¹⁾. A Pterodon
pubescens, popularmente conhecida como fava de sucupira, administrada p=
or
via oral ou intraperitoneal possui efeito antirreumático, antiedematogênico, antinociceptivo e anti-inflamatório⁽¹⁵=
˒²¹⸴³²⁻⁴¹⁾,
corroborando com os dados obtidos nesta revisão. Estudos que avaliam
formulações para o uso tópico ainda são incipientes⁽⁴²⸴&=
#8308;³⁾,
havendo necessidade de maiores investigações.
Os principais compostos isolados
das espécies de Pterodon são diterpenos lineares e/ou
tetracíclicos com esqueletos de vouacapano, que estão subjacentes em parte =
às
atividades farmacológicas do óleo⁽⁴⁴⁾, Isoflavonas e
sesquiterpenos também são encontrados no extrato oleaginoso⁽¹⁹&=
#8318;.
Efeitos Analgésicos
A ação analgésica decorrente da atividade anti-inflamatória pode ser
explicada pela presença de ativos terpênicos como a fração hexânica (compos=
ta
majoritariamente por 6α,7β-dihydroxy-vouacapan-17β-oic)̿=
7;³⁵⁾.
Quando administrada por via oral, mostrou inibição dos receptores vanilóide=
s VR1,
receptores periféricos de glutamato, capsaicina e
na ativação de vias inibitórias serotoninérgicas⁽³³⸴³⁴&#=
8318;,
elucidando assim seus mecanismos de ação.
O geranilgerananiol consiste em um outro componente da P. pubescens,
funcionando contra estados de dor possivelmente relacionados
às vias glutamato, capsaicina, sistema serotoninérgico (5-HT=
3)
e imidazolina (I1), tendo resposta positiva a circunstâncias que
causam hiperarlgesia⁽³³⸴³⁴⁾. Assim ambos os compos=
tos,
ativos terpênicos e o geranilgerananiol, possuem respostas antialodínica, ou
seja, reduz a produção de estímulos dolorosos que em situações normais não =
geram
dor⁽³⁴⁾ até mesmo decorrente de dor pós-operatória⁽=
³⁷⁾.
Os mecanismos descritos, tornam a semente de&nb=
sp;P. pubescens
bastante promissora no tratamento de distúrbios da dor, com o efeito atribu=
ível
aos derivados vouacapanos⁽³⁷⸴⁴⁵⁾,
fortalecendo assim os achados de estudos prévios(29).
Efeitos ant=
i-inflamatório
e antiedematogênico
Os mecanismos =
antiedematoso
anti-inflamatório co=
rroboram
os achados de estudos incluídos nesta revisão, que descrevem o papel antiedematoso tópico =
e o efeito
anti-inflamatório em ratos adrenalectomiazados(15,28). O experime=
nto sugere
que a ação do óleo deva ser independente da liberação de corticoides endóge=
nos. Outro componente da
fração hexânica, os derivados de vouacapan, contribuíram positivamente para=
a
prevenção de edema em camundongos, com efeito imunomodulador, podendo benef=
iciar
pessoas com condições inflamatórias crônicas como a artrite reumatoide̿=
7;¹⁵,³²⸴³⁸⁾.=
A ação anti-inflamatória da fava de sucupira
está relacionada à presença de compostos terpenos já citados⁽¹⁵=
⸴³⁴⸴⁴⁵⁾
que por outro mecanismo de ação, possui respostas anti-inflamatórias e antiálgicas observadas nos
ensaios in vivo como inibidor da COX-2⁽⁴¹⁾.
Ação angiogênica e =
cicatrizante
Nesta revisão foi repo=
rtado
a ação anti-inflamatória e a atividade cicatrizante da fração hexâni=
ca (rica
no composto ácido 6α,7β-dihidroxivouacapano-17b-óico). Há relatos da =
atividade cicatrizante do óleo ess=
encial
nas doses 5-10% e 10%, ação angiogênica nas doses 10% e 20%, fibroplásica n=
as
doses 5-10% e 10% e hemostática nas doses 5% e 10%⁽¹⁶⁾. <=
/span>Os
estudos incluídos demonstram que o α-humuleno auxilia no aumento de
fibroblastos, diminuição de IL-8 e em altas doses (12-25µM) acresce os níve=
is do
fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), importante no processo de
angiogênese⁽¹⁸⸴²⁹⁾.
Perante todas estas propriedades, torna-se interessante a veiculação
deste óleo por uso tópico na cicatrização de feridas. A Pterodon
pubescens se torna uma estratégia potencial para a cicatrização de lesõ=
es
cutâneas, especialmente na fase inflamatória pela ação da fração hexânica e
geranilgerananiol e da fase proliferativa devido a atividade do α-humu=
leno,
possibilitando a utilização do fitoterápico em seu extrato bruto, óleo
essencial ou uma fração dos seus princípios ativos.
Perspectivas
Uma fórmula padrão ain=
da
não foi firmada para o emprego específico em feridas de humanos, mas há est=
udos
que analisaram formulação para seu uso tópico em camundongos⁽⁴²=
⸴⁴³⁾.
A estabilidade envolvendo o extrato bruto de P. pubescens indicou que o gel de Carbopol contendo 2,5% de ext=
rato
vegetal bruto livre apresentou além de melhores características organolépti=
cas,
valores de pH compatíveis com o da pele e estabilidade do produto de 180 di=
as⁽⁴²⁾.
Vale ressaltar que o p=
H do
leito da ferida geralmente difere com o da pele íntegra, a lesão apresenta =
um meio ácido =
como
uma resposta fisiológica temporária⁽⁴⁶⁾, o qual ben=
eficia
o processo de cicatrização. A associação do ácido hialurônico com
lipossomas promove o aumento da permeabilidade cutânea, facilitando a absor=
ção
da Pterodon pubescens à pele=
317;⁴⁷⁾.
Entretanto, são necessários mais estudos acerca da estabilidade e durabilid=
ade
dos compostos contendo Pterodon pub=
escens.
Os achados dessa revisão mostram=
a efetividade
da Pterodon pubescens no tratame=
nto
das feridas ao contribuir no processo cicatricial por meio da redução de ed=
ema
(devido ação anti-inflamatória), angiogênese e fibroplasia.
Toxicidades
Alguns estudos reportam
toxicidades relacionados ao uso da Pterodon
pubescens. A fração hexânica n=
a dose
250 mg/kg (via oral) reduziu níveis de glicose, colesterol e triglicerídeos,
fornecendo uma base racional para o uso do extrato de sucupira na medicina
popular⁽³⁸⁾. Por outro lado, esse composto nas doses de 1=
00 e
300 mg/kg (oral) foi associado a diminuição do peso corporal, vale ressalta=
r que
na dose de 300 mg/kg apresentou resultado hipoglicemiante⁽²⁸=
318;.
Este efeito foi reafirmado em novas abordagens para a gestão de Di=
abetes
Mellitus, no qual foi proposto o encapsulamento do óleo essencial sucupira&=
#8317;⁴⁸⁾.
Embora os achados de u=
m estudo
clínico incluído na revisão(28) tenha observado a ocorrência de =
esplenomegalia,
gastrite, nefrite e degeneração hepática nos animais tratados com a dose 30=
0mg/kg
por via intraperitoneal, o extrato bruto ou a fração hexânica do óleo da Pterodon pubescens não se mostrou =
tóxico
em testes macroscópicos, hematológicos, bioquímicos, anatomopatológicos e de
medidas do peso⁽¹³⸴³⁸⸴⁴⁹⸴̾=
9;⁰⁾.
Essa discordância poderia ser explicada pela via de administração empregada=
, já
que nos estudos apresentados a via oral foi escolhida e quando se optou pela
via intraperitoneal, houve sinais de toxicidade, porém se faz necessários
estudos para afirmar esta proposição. Assim faz-se necessário estudos adici=
onais
que testem formulações que possam ser aplicadas em feridas, que avaliem a t=
oxicidade,
estabilidade, durabilidade e periodicidade de aplicação tópica do óleo da Pterodon pubescens, visto suas
comprovadas ações terapêuticas.
As limitações desta pesq=
uisa
foram: a escassez de estudos sobre o uso tópico de Pterodon pubescens no processo cicatricial em humanos. Apenas um
dos estudos incluídos aborda toxicidades(28), há relatos de vias=
de
administração distintas (oral e peritoneal), bem como diferentes concentraç=
ões
utilizadas nos estudos. Os achados reforçam os efeitos benéficos da fava de=
sucupira,
entretanto são necessários novos estudos especialmente para o tratamento de=
lesões
cutâneas.
CONSIDERAÇÕES
FINAIS
Os achados desta revisão evidenciam que a fava de sucupira branca apr=
esenta
atividades anti-inflamatória, cicatrizante, antirreumática, antiedematogênica e antinociceptiva comprovadas
cientificamente. Estas propriedades se dão pelos ativos presentes, como a <=
span
style=3D'color:black;background:white'>fração hexânica, rica em 6,7-=
dihydroxyvouacapan-17-oic, geranilgerananiol e o α-humul=
eno. A
fava de sucupira branca apresentam potencial terapêutico no processo
cicatricial de feridas, se fazendo necessário maiores estudos por via tópic=
a em
animais e testes em humanos.
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Autor Correspondente:
Priscilla Roberta Silva R=
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E-mail:
priscillarocha@unb.br
Submissão: 2021-06-27
Aprovado: 2021-10-08
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